暴露在辐射下会对细胞组织和器官造成肆意的破

科学家们知道这些差异涉及蛋白质p53，这是一种经过充分研究的肿瘤抑制蛋白，可启动细胞的自毁程序。然而，在对辐射的敏感性差异很大的组织中，这种前哨蛋白的水平通常相似，这就提出了一个问题：p53如何参与其中?

麻省总医院哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所和诺华生物医学研究所的研究人员进行的一项新研究现在揭示了这一谜团。

在《自然通讯》上的报道中 ，他们描述了辐射暴露后细胞的存活如何取决于p53随着时间的变化。无害的组织，p53水平升高并保持较高水平，导致细胞死亡。在易于幸免于辐射损伤的组织中，p53水平上下波动。

“动力学问题。事情如何随着时间变化而变得重要，” HMS的诺华系统生物学教授合著者Galit Lahav说 。 “仅看快照时，我们了解生物学的能力就受到限制。通过了解事物随时间的变化，我们获得了更丰富的信息，这些信息对于解剖疾病和创造新疗法至关重要。”

值得注意的是，这些发现提出了改善癌症联合疗法的新策略。研究小组发现，给老鼠服用某些药物可以阻止p53水平的下降和振荡，从而使某些类型的肿瘤更容易受到辐射的影响。用这种方法治疗的肿瘤比单独使用放射线或单独使用药物时的收缩明显更多。

“我们能够将颞叶p53表达的差异与放射反应联系起来，这些见解使我们能够将放射抵抗性肿瘤'哄骗'成对放射敏感性更高的肿瘤，”通讯作者，萨尔家族放射学教授兼HMS教授Ralph Weissleder说 。 Mass General的系统生物学。“这是一项令人兴奋的研究，表明以严格的定量方式完成的基础科学可以带来新的重要临床发现。”

当细胞暴露于电离辐射中时，高能原子粒子会随意袭击内部的精密分子机械。如果无法修复这种损害，尤其是对DNA的损害，细胞将自毁以保护整个周围的组织和生物体。

细胞Seppuku的这种行为受p53调控，p53充当基因组损伤的前哨。该蛋白还是一种著名的肿瘤抑制因子-大约一半的人类癌症具有p53突变，使其具有缺陷或次优。此前，Lahav及其同事 揭示 了p53随时间的动态行为，以及它如何影响抗癌 药的功效， 细胞命运等等。

在一起更强

在当前的研究中，Lahav，Weissleder及其小组研究了小鼠对电离辐射的敏感性差异很大，但已知可表达相当水平的p53的组织-脾脏和胸腺非常脆弱，大小不一肠，其更耐辐射。

在正常条件下，细胞几乎不表达p53。辐射暴露后，所有四个组织均表达了升高的p53以及预期的其他DNA和细胞损伤标记。但是定量成像分析显示，辐照后数小时，肠道中的p53达到峰值，然后下降。相反，在同一时期，脾脏和胸腺中的p53仍然很高。

为了探究p53行为的影响，研究小组使用了一种实验性抗癌药物来抑制MDM2(一种降解p53的蛋白质)。他们发现通过在放射线照射后阻断MDM2的活性，p53可能被迫在细胞中保持升高的状态，否则它将降低。在通常对辐射更具抵抗力的肠道中，添加药物会降低细胞活力和存活率。

一些癌症可能对放射疗法产生抵抗力。因此，研究小组探讨了操纵p53动力学是否会增加肿瘤的易感性，重点研究了具有未突变的功能性p53的人结肠癌细胞系。

在移植了人类结肠癌肿瘤的小鼠中，研究小组观察到在放射后不久给予单剂量的MDM2抑制剂后，肿瘤明显缩小。大约6周后，用放射线和药物治疗的肿瘤比单独用药物治疗的肿瘤小五倍，是仅用放射治疗的肿瘤的一半。

“通过首先照射，我们迫使癌细胞激活p53，并在其上添加MDM2抑制剂，可以使p53的活性更长，” Lahav说。 “这种组合的效果比任何一个单独的组合都要强得多。”

这些发现支持了理解p53动态以及如何操纵p53治疗癌症的重要性。

作者指出，目前正在临床试验中评估使用MDM2抑制剂的联合疗法，但这些努力并未旨在检查治疗的潜在机制和时机。需要进一步研究以更好地了解癌症中的p53动力学，这可以指导如何更好地结合和定时治疗癌症患者。

此外，尽管研究人员确定了辐射暴露后不同组织中p53动力学的差异，但导致这些差异的生物学途径仍然是未来研究的问题。

“对于一个实验室研究P53，癌症始终是一个主要动机。我们的目标是获取知识，以帮助开发更好，更有效的疗法。”拉哈夫说。 “理解p53在不同条件下如何随时间变化是至关重要的难题。”

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文章来源：《辐射研究与辐射工艺学报》 网址: http://www.fsyjyfsgyxb.cn/zonghexinwen/2021/0513/878.html